無菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求（三）

繼前兩周《無菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求（一）》與《無菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求（二）》的文章后，本周宏瑞帶您一起解讀無菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求的第三部分：

第九章　消　　du
第四十三條　應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消du。
一般情況下,所采用消du劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消du替代化學(xué)消du。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測,及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。
第四十四條　應(yīng)當(dāng)監(jiān)測消du劑和清潔劑的微生物污染狀況,配制后的消du劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi),存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消du劑和清潔劑。
第四十五條　必要時,可采用熏蒸或其他方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生si角的微生物污染,應(yīng)當(dāng)驗證熏蒸劑的殘留水平。
第十章　生產(chǎn)管理
第四十六條　生產(chǎn)的每個階段(包括滅jun前的各階段)應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。
第四十七條　無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。
應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅jun的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝,包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作,以及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)。
培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的shou次驗證,每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后,應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。通常應(yīng)當(dāng)每班次半年進(jìn)行1次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗,每次至少一批。
培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品,培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標(biāo)是零污染,應(yīng)當(dāng)遵循以下要求:
(一)灌裝數(shù)量少于5000支時,不得檢出污染品。
(二)灌裝數(shù)量在5000至10000支時:
1.有1支污染,需調(diào)查,可考慮重復(fù)試驗;
2.有2支污染,需調(diào)查后進(jìn)行再驗證。
(三)灌裝數(shù)量超過10000支時:
1.有1支污染,需調(diào)查;
2.有2支污染,需調(diào)查后進(jìn)行再驗證。
(四)發(fā)生任何微生物污染時,均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。
第四十八條　應(yīng)當(dāng)采取措施確保驗證不會對生產(chǎn)造成不良影響。
第四十九條　無菌原料藥精制、無菌獸藥配制、直接接觸獸藥的包裝材料和器具等終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消du劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第五十條　必要時,應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測制藥用水的細(xì)jun內(nèi)du素,保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。
第五十一條　當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時,應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。應(yīng)當(dāng)減少人員走動,避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性,環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。
第五十二條　應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時,物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)jun內(nèi)du素或熱原檢查項目。
第五十三條　潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料;在無菌生產(chǎn)的過程中,不得使用此類容器和物料。
第五十四條　應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少產(chǎn)品的微粒污染。
第五十五條　清洗完成后,包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。
第五十六條　應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅jun的間隔時間,以及滅jun至使用的間隔時間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。
第五十七條　應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅jun(或除jun過濾)的間隔時間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。
第五十八條　應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅jun方法的效果確定滅jun前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn),并定期監(jiān)控。必要時,還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)jun內(nèi)du素。
第五十九條　無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其他物品都應(yīng)當(dāng)滅jun,并通過雙扉滅jun柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū),或以其他方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū),但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。
第六十條　除另有規(guī)定外,無菌獸藥批次劃分的原則如下:
(一)大(小)容量注射劑以同一配液罐、終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批;同一批產(chǎn)品如用不同的滅jun設(shè)備或同一滅jun設(shè)備分次滅jun的,應(yīng)當(dāng)可以追溯;
(二)粉針劑以一批無菌原料藥、在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批;
(三)凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備、在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批;
(四)眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐、終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
第十一章　滅jun工藝
第六十一條　無菌獸藥應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行終滅jun,終滅jun產(chǎn)品中的微生物存活概率(即無菌保證水平,SAL)不得高于10-6。采用濕熱滅jun方法進(jìn)行-終滅jun的,通常標(biāo)準(zhǔn)滅jun時間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘,流通蒸汽處理不屬于終滅jun。
對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品,可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除jun的替代方法。
第六十二條　可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除jun的方式進(jìn)行滅jun。每一種滅jun方式都有其特定的適用范圍,滅jun工藝應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求相一致,且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。
第六十三條　任何滅jun工藝在投入使用前,應(yīng)當(dāng)采用物理檢測手段和生物指示劑,驗證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅jun效果。
第六十四條　應(yīng)當(dāng)定期對滅jun工藝的有效性進(jìn)行再驗證(每年至少一次)。設(shè)備重大變更后,須進(jìn)行再驗證。應(yīng)當(dāng)保存再驗證記錄。
第六十五條　所有的待滅jun物品均須按規(guī)定要求處理,以獲得良好的滅jun效果,滅jun工藝的設(shè)計應(yīng)當(dāng)保證符合滅jun要求。
第六十六條　應(yīng)當(dāng)通過驗證確認(rèn)滅jun設(shè)備腔室內(nèi)待滅jun產(chǎn)品和物品的裝載方式。
第六十七條　應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑,并通過陽性對照試驗確認(rèn)其質(zhì)量。
使用生物指示劑時,應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施,防止由此所致的微生物污染。
第六十八條　應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅jun產(chǎn)品和待滅jun產(chǎn)品的方法。每一車(盤或其他裝載設(shè)備)產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽,清晰地注明品名、批號并標(biāo)明是否已經(jīng)滅jun。必要時,可用濕熱滅jun指示帶加以區(qū)分。
第六十九條　每一次滅jun操作應(yīng)當(dāng)有滅jun記錄,并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。
第十二章　滅jun方法
第七十條　熱力滅jun通常有濕熱滅jun和干熱滅jun,應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一)在驗證和生產(chǎn)過程中,用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置,設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗證確定。
每次滅jun均應(yīng)記錄滅jun過程的時間-溫度曲線。
采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的,應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證,保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過程中出現(xiàn)的故障,并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅jun過程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對照。
(二)可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅jun工藝,但不得替代物理測試。
(三)應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間,且從所有被滅jun產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅jun溫度后開始計算滅jun時間。
(四)應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅jun產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品,任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)(液體或氣體)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅jun或除jun處理。
第七十一條　濕熱滅jun應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一)濕熱滅jun工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅jun時間、溫度或壓力。
腔室底部裝有排水口的滅jun柜,必要時應(yīng)當(dāng)測定并記錄該點在滅jun全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅jun工藝中包括抽真空操作的,應(yīng)當(dāng)定期對腔室作檢漏測試。
(二)除已密封的產(chǎn)品外,被滅jun物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎,所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅jun后能防止污染。

第十三章　無菌獸藥的終處理
第七十六條　小瓶壓塞后應(yīng)當(dāng)盡快完成軋蓋,軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的,應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。
第七十七條　無菌獸藥包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證,避免產(chǎn)品遭受污染。
熔封的產(chǎn)品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗,其他包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。

第七十八條　在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器,應(yīng)當(dāng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時間后,檢查其真空度。
第七十九條　應(yīng)當(dāng)逐一對無菌獸藥的外部污染或其他缺陷進(jìn)行檢查。如采用燈檢法,應(yīng)當(dāng)在符合要求的條件下進(jìn)行檢查,燈檢人員連續(xù)燈檢時間不宜過長。應(yīng)當(dāng)定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其他檢查方法,該方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證,定期檢查設(shè)備的性能并記錄。
第十四章　質(zhì)量控制
第八十條　無菌檢查的取樣計劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定,樣品應(yīng)當(dāng)包括微生物污染風(fēng)險-大的產(chǎn)品。無菌檢查樣品的取樣至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一)無菌灌裝產(chǎn)品的樣品應(yīng)當(dāng)包括初、終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品;
(二)-終滅jun產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)從可能的滅jun冷點處取樣;
(三)同一批產(chǎn)品經(jīng)多個滅jun設(shè)備或同一滅jun設(shè)備分次滅jun的,樣品應(yīng)當(dāng)從各個/次滅jun設(shè)備中抽取。

無菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理在各個環(huán)節(jié)都要嚴(yán)格把控，對于獸藥潔凈室的環(huán)境監(jiān)測也不得放松！